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    生產地址:山東省菏澤市高新技術開發區藥谷內 
     網   址:http://jnsychemical.com

    產品展示
    【普拉克索項目調研報告】

    普拉克索項目調研報告


    一、產品簡介
    通用名:普拉克索
    商品名:森福羅
    分子式:C10H17N3S
    分子量:211.33
    CAS NO.:104632-26-0
    結構式: 
     
    適應癥:本品被用來治療特發性帕金森病的體征和癥狀,單獨或與左旋多巴聯用
    二、推薦開發劑型: 原料藥+片劑
    規格: 0.125 mg;0.25 mg;1.0mg
    用法用量:一日三次,起始計量為每日0.375mg,然后每5-7天增加一次計量。

    三、注冊類別:化藥3.1類
    四、國內申報情況
    國內無企業獲得生產批件,目前也還沒有單位進行新藥申請,進口制劑07年正式在中國上市,該品由德國柏林格殷格翰開發,于1997年五月在美國首次上市,目前已在全球幾十個國家銷售。
    五、專利及行政保護
    該品在國內無化合物保護,該品行政保護(授權號B-DE03091203)將于2010年12月到期。
    六、臨床研究
    普拉克索是一種非麥角類多巴胺激動劑。體外研究顯示,普拉克索對D2受體的特異性較高并具有完全的內在活性,對D3受體的親和力高于D2和D4受體。普拉克索與D3受體的這種結合作用與帕金森氏病的相關性不明確。普拉克索治療帕金森氏病的確切機制尚不清楚,目前認為與激活紋狀體的多巴胺受體有關。動物電生理試驗顯示,普拉克索可通過激活紋狀體與黑質的多巴胺受體而影響紋狀體神經元放電頻率
    帕金森病(ParkinsonSdisease)是一種常見的發生于中老年人的緩慢進展的神經系統變性性疾病,臨床以靜止性震顫、肌強直和運動障礙為主要特征。隨著人口老年化的進程,其患病率逐年增高,已成為僅次于腦血管病的神經系統常見病。長期以來,以左旋多巴為主的藥物替代治療是帕金森病治療的首選方案,但是現有的治療措施均不能有效阻止乃至減慢疾病的進展新一代非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索的出現為帕金森病患者帶來了希望。普拉克索可單獨應用于帕金森病的治療,減少左旋多巴治療所致運動障礙的發生率,與左旋多巴聯用,可減少左旋多巴的劑量和不良反應。
    治療早期帕金森病近30年來,左旋多巴一直是治療帕金森病的主要有效藥物但長期使用會出現對反應的波動包括“劑末現象”及“開關現象”以及運動并發癥,如運動障礙、肌張力障礙早期使用普拉克索較早期使用左旋多巴能夠延緩這些癥狀的出現,并能夠改善患者的生存質量。由美國帕金森病研究小組(PSG)進行的一項臨床試驗,入選了301例早期帕金森病患者,比較早期給予普拉克索與左旋多巴治療后運動功能異常并發癥的療效。主要終點為下述3種運動并發癥中任何一種出現的時間:劑末現象、開關現象、運動障礙2年后發現,早期使用普拉克索治療能減少23%的運動功能異常并發癥的發生率。早期帕金森病患者首選普拉克索與首選左旋多巴治療比較,前者能減慢多巴胺能神經元功能喪失的速度。Noyes等所做的4年研究發現:早期應用普拉克索治療帕金森病能夠通過非運動機制改善患者的健康相關生存質量,并且這種收益在初期使用普拉克索治療后3-4年更加明顯然而,盡管早期給予普拉克索治療(與左旋多巴相比)能延緩運動障礙發生的時間,但這并不是由于普拉克索的保護作用,而是左旋多巴的延期效應。
    與左旋多巴合用治療晚期帕金森病普拉克索與左旋多巴合用治療晚期帕金森病能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評分帕金森研究小組。對144名非洲、亞洲及西班牙人所做的實驗表明,給先前服用穩定劑量左旋多巴的帕金森病患者加用普拉克索,可以明顯降低UPDRS評分系統中第Ⅱ(日常生活)及第Ⅲ(運動)部分的評分,且主要是改善運動部分的評分。歐洲的一項多中心的實驗,在對354名長期應用左旋多巴治療。曾經歷癥狀波動的晚期帕金森患者,分別給予加用普拉克索與安慰劑的長達4年的觀察,發現:普拉克索組UPDRSⅡ及Ⅲ評分改善約30%,改善關期平均約2.5h/d。兩組之間的差異,在使用普拉克索治療達O.75mg/d時,開始變得明顯。此外,普拉克索組39.1%的患者減少了左旋多巴的用量,高于安慰劑組(12.8%)。Weiner等所作的研究與此有著相似的結論。
    與麥角堿類多巴胺受體激動劑比較多巴胺受體激動藥可分為麥角堿類和非麥角堿類,前者有溴隱亭、培高利特、卡麥角林等。后者包括阿樸嗎啡、吡貝地爾、羅匹尼羅和普拉克索等,直接興奮突觸多巴胺受體發揮作用。多巴胺不通過氧化方式代謝,不會產生與多巴胺代謝有關的細胞毒素自由基,因此,較少見到癥狀波動、運動障礙等并發癥。麥角堿類多巴胺受體激動劑在臨床應用過程中存在嚴重的安全問題,最主要的危害是造成心瓣膜損害而導致其反流增加(與其他的多巴胺受體激動劑相比,臨床醫師更愿意選擇普拉克索,因為就其外周的多巴胺能的副作用而言,普拉克索顯示出更高的耐受性。更重要的是,非麥角堿類多巴胺受體激動劑不會引起限制性瓣膜性心臟病,因此,成為有限制性瓣膜心臟病帕金森病患者的首選藥物。在接受左旋多巴治療的患者,從麥角類多巴胺受體激動劑如溴麥角環肽、培高利特等突然轉換到普拉克索治療帕金森病是安全的在一些研究中,雖然普拉克索與麥角類多巴胺受體相比,并沒有顯示出在統計學上有意義的優勢,但是所觀察到的UPDRS日常生活及運動部分評分的量值,普拉克索組高于對照組,對比這些值在后來隨訪時對于基線的平均變化,相比較對照組而言,普拉克索組也顯示出較早的反應及較大的改善可見普拉克索與麥角類多巴胺受體激動劑相比有其獨特的優勢
    神經保護作用:無論是在活體內還是活體外,普拉克索均顯示出神經保護作用。普拉克索能夠通過減少細胞內多巴胺的含量來阻止谷氨酸對于多巴胺能神經元的毒性,這種神經保護作用伴隨于不依賴于D2/D3受體激動的抗氧化能力。普拉克索的神經保護機制可能為:能夠阻止B一淀粉狀蛋白低聚物所誘導的神經毒性,其機制是可阻止后者激活活性氧簇;可以減少活體內6一羥基多巴胺所引起的活性化羥自由基水平:能夠對抗1一甲基一4一苯基一l,2,3,6一四氫吡啶的神經毒性作用,對抗其所引起的多巴胺能神經元的丟失,這可能涉及到下調多巴胺轉運蛋白和減少1一甲基一4一苯基吡啶離子(MPP+)攝入多巴胺神經纖維內,因為細胞內MPP+的聚集需要通過多巴胺轉運蛋白,多巴胺轉運蛋白功能的下降或數目的減少很可能是多巴胺D3受體介導的,由此導致細胞內MPP+聚集的減少而減少神經毒性。
    治療抑郁:抑郁是帕金森患者的一種常見并發癥,約45%的帕金森患者同時伴發抑郁。抑郁將嚴重降低患者的生存質量并容易被人們所輕視而不予處理。除了治療帕金森患者的運動癥狀外,普拉克索還顯示出抗抑郁的作用。Barone等對67名伴有抑郁的帕金森患者隨機分別給予普拉克索及舍曲林治療,結果發現:普拉克索組抑郁癥狀及評分的改善率(60.6%)要明顯高于舍曲林組(27.3%)。并且普拉克索可以治療不同形式的抑郁,尤其對雙極和單極抑郁,普拉克索是一個治療上的重要選擇。普拉克索抗抑郁機制可能是由于重復性給藥后藥物與D3受體的結合增加了機體的功能反應性。普拉克索可以作為伴有抑郁的帕金森患者的一線用藥。
    副作用:普拉克索片最常見的不良反應有運動障礙、體位性低血壓、惡心、幻覺、頭暈及昏睡等,并且副作用可出現在治療的不同階段。在治療初期很可能發生體位性低血壓,治療中可能會出現幻覺Kleiner—Fisman等對接受普拉克索治療的237例患者進行的研究發現,水腫的發生率為38%,與普拉克索的劑量沒有相關性,冠心病是水腫發生的高危因素。然而,也有學者認為這種水腫似乎是與劑量相關的,對利尿劑反應不佳,停藥后很快消退。低到中等劑量的普拉克索在健康年輕志愿者身上顯示出損害認知及鎮靜效果和惡心的作用。盡管如此,我們可以通過謹慎地選擇患者來使普拉克索的這些副作用降到最低。
    由此可見,新型非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索在治療帕金森病上顯示出其獨特的優勢,具體如下:早期使用普拉克索較早期使用左旋多巴治療能夠延緩運動癥狀的出現,并較左旋多巴能改善患者的生存質量;與左旋多巴合用治療晚期帕金森病能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評分:與其他麥角類多巴胺受體激動劑相比不會造成心瓣膜損害。同時普拉克索有抗抑郁的作用,副作用小等一系列優點。總之,普拉克索治療帕金森病是安全有效的。
    七、研發進度:已完成臨床前研究工作,待報臨床。

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